1978年全球第一例試管嬰兒誕生于英國，北京1988年中國內(nèi)地第一例試管嬰兒誕生于北京大學(xué)第三醫(yī)院（簡稱“北京大學(xué)第三醫(yī)院”），大學(xué)第醫(yī)目前全球約有1200萬例試管嬰兒誕生，院喬葉刀嬰兒研究我國每年約有30余萬例試管嬰兒誕生。杰院技術(shù)

　　常規(guī)體外受精技術(shù)（常規(guī)IVF）和卵胞漿內(nèi)單精子注射技術(shù)（ICSI）是士牽試管體外受精的兩種主要技術(shù)手段。與常規(guī)IVF技術(shù)精卵在體外自然結(jié)合受精相比，頭柳ICSI技術(shù)是發(fā)表直接將精子注射入卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)進行受精的顯微技術(shù)。

　　該技術(shù)于1992年首次成功運用于臨床，最新對象為嚴(yán)重男性不育患者人群，成果使過去不能有自己遺傳后代的北京一些患者獲得了治療的機會。但是大學(xué)第醫(yī)，過去幾十年中，院喬葉刀嬰兒研究該技術(shù)被廣泛應(yīng)用于各類不孕患者的杰院技術(shù)臨床治療，目前在歐美國家的士牽試管使用率近70%，一些中東地區(qū)國家的頭柳使用率甚至高達90%以上，存在ICSI技術(shù)過度使用問題。

　　我國由于對各項輔助生殖技術(shù)使用適應(yīng)證的規(guī)范管理，ICSI使用率約占40%左右——遠低于歐美等國家，但實際臨床治療成功率相當(dāng)。多年來，導(dǎo)致使用率如此懸殊的關(guān)鍵問題始終集中在：臨床治療中，如果不使用ICSI技術(shù)，非嚴(yán)重男性因素也就是輕中度少弱精患者，會不會降低受精率，乃至影響治療的成功率？反之，ICSI的擴大使用是否會影響子代安全性？這些正是引起醫(yī)生擔(dān)心、患者不放心的關(guān)鍵所在。

　　針對這一重要的臨床問題，北京大學(xué)第三醫(yī)院喬杰院士聯(lián)手浙江大學(xué)黃荷鳳院士，牽頭在全國8個省份、10家生殖醫(yī)學(xué)中心開展了一項多中心、開放、隨機對照試驗，比較常規(guī)IVF技術(shù)和ICSI技術(shù)在非嚴(yán)重男性不育患者中的治療效果。

　　研究結(jié)果證實：在非嚴(yán)重男性因素不育患者中，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI技術(shù)不能提高第一次移植后的活產(chǎn)率，獲得的可利用胚胎數(shù)較少、移植率較低，而且后續(xù)觀察到的累積活產(chǎn)率也相對較低。

　　相關(guān)研究成果于2024年2月5日在《柳葉刀》（The Lancet）在線發(fā)表。

　　論文封面截圖

　　試驗信息

　　本研究共招募并納入2329對不孕夫婦，均為第1或2次接受體外受精治療周期的非嚴(yán)重男性不育患者，排除了接受供精或捐卵者、前次體外受精治療周期中受精率低（≤25%）的患者、接受植入前遺傳學(xué)診斷的患者以及其它禁忌癥患者，采用按中心分層、區(qū)組隨機化的方法，在知情同意的原則下，將研究對象隨機分配到常規(guī)IVF治療組（1154對夫婦）和ICSI治療組（1175對夫婦）。主要結(jié)局指標(biāo)是第一次移植后的活產(chǎn)率，次要結(jié)局指標(biāo)包括：受精率、受精失敗率、移植率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重率等，并持續(xù)隨訪了兩組人群的累積活產(chǎn)率等結(jié)局情況。

　　研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICSI治療組和常規(guī)IVF治療組的第一次移植后活產(chǎn)率分別為33.8%和36.6%，兩組之間差異無顯著性（aRR="0.92，95% CI: 0.83~1.03）。

　　兩組之間在次要結(jié)局指標(biāo)上的比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與常規(guī)IVF治療組相比，ICSI治療組的D3可利用胚胎數(shù)較少、移植率較低；在受精率、受精失敗率、流產(chǎn)率、早產(chǎn)率、低出生體重率等其它次要結(jié)局指標(biāo)上，兩組之間差異均無顯著性。

　　此外，研究團隊還隨訪了本次體外受精治療周期的后續(xù)移植及妊娠情況（即：使用本次常規(guī)IVF或ICSI獲得的剩余胚胎進行多次移植），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在隨機后12個月內(nèi)進行胚胎移植的所有研究對象中，ICSI治療組的累積活產(chǎn)率（44.5%）低于常規(guī)IVF治療組（50.9%）[aRR="0.88，95% CI: 0.81~0.96]；持續(xù)隨訪觀察至2023年8月31日，ICSI治療組的累積活產(chǎn)率（46.7%）仍低于常規(guī)IVF治療組（52.6%）[aRR="0.89，95% CI: 0.82~0.97]。生存分析結(jié)果也證實了一致的研究結(jié)論。

　　在意向治療人群中，常規(guī)IVF治療組與ICSI治療組的累積活產(chǎn)率比較

　　國際上ICSI技術(shù)在不孕治療中廣泛使用，主要是考慮到ICSI可能會提高受精率、降低完全受精失敗的發(fā)生風(fēng)險，希望能增加可移植胚胎數(shù)量，從而提高獲得活產(chǎn)兒的機會。然而，既往兩項多中心隨機試驗（Bhattacharya S, et al, Lancet, 2001；Dang VQ, et al, Lancet, 2021）證實，在非男性因素的不孕夫婦人群中，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI技術(shù)并不能提高移植率或活產(chǎn)率。

　　本研究更進一步地聚焦于非嚴(yán)重男性因素的不孕夫婦人群，證實了ICSI技術(shù)并不能提高第一次移植后的活產(chǎn)率，且由于獲得的可利用胚胎數(shù)相對少，整個體外受精周期的累積活產(chǎn)率也稍低于常規(guī)IVF組。此外，與常規(guī)IVF技術(shù)相比，ICSI技術(shù)需要通過顯微操作技術(shù)將精子注射到卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)，繞過了精卵結(jié)合的自然選擇過程，實驗室操作過程相對復(fù)雜，治療費用也相對較高。

　　因此，無論從有效性、安全性或經(jīng)濟性的角度考慮，常規(guī)IVF技術(shù)都應(yīng)被推薦為治療非嚴(yán)重男性不育患者的最佳選擇方案。

　　該項最新研究結(jié)果將為國際指南提供最佳循證依據(jù)，進一步規(guī)范ICSI技術(shù)的適應(yīng)證，避免ICSI技術(shù)濫用，提高輔助生殖技術(shù)的規(guī)范性和安全性，降低不孕治療費用，有助于讓更多的不孕夫婦和家庭受益。

　　亮點評論：

　　The Lancet同期邀請巴西坎皮納斯Androfert生殖中心Sandro C. Esteves教授及丹麥奧胡斯大學(xué)斯基沃市醫(yī)院生殖中心生殖內(nèi)分泌專家Peter Humaidan教授撰寫1篇述評（Comment）對本研究結(jié)果進行深度解讀。

　　述評指出，該研究通過開展一項大規(guī)模、多中心隨機對照試驗，為生殖醫(yī)學(xué)從業(yè)人員在治療非嚴(yán)重男性不育癥領(lǐng)域提供了“一級（Level 1）證據(jù)”（注：即證據(jù)級別最高，可強烈推薦給所有臨床人員）。同時也指出，隨著新興技術(shù)的快速發(fā)展，目前全球廣泛采納、世界衛(wèi)生組織推薦的常規(guī)精液分析方法和男性不育癥評估有待進一步革新，還需考慮精子DNA或表觀遺傳缺陷、內(nèi)分泌參數(shù)、生活方式、環(huán)境暴露、藥物和解剖學(xué)病理等因素。

　　北京大學(xué)第三醫(yī)院國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心王媛媛副研究員、李蓉教授、楊蕊主任醫(yī)師、鄭丹妮博士、臨床流行病學(xué)研究中心曾琳副研究員為該論文的共同第一作者，喬杰、浙江大學(xué)生殖遺傳教育部重點實驗室黃荷鳳院士為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心項目、國家重點研發(fā)計劃、北京市科委和北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床重點項目的資助。

　　參與本研究的10家頗具代表性的生殖醫(yī)學(xué)中心來自北京大學(xué)第三醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、中山大學(xué)第六醫(yī)院、上海交大附屬國際和平婦幼保健院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院、北京市海淀區(qū)婦幼保健院。

　　文獻信息

　　Yuanyuan Wang*, Rong Li*, Rui Yang*, Danni Zheng*, Lin Zeng*, Ying Lian, Yimin Zhu, Junli Zhao, Xiaoyan Liang, Wen Li, Jianqiao Liu, Li Tang, Yunxia Cao, Guimin Hao, Huichun Wang, Hua Zhang, Rui Wang, Ben W Mol, Hefeng Huang?, Jie Qiao?. Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02416-9

　　Sandro C Esteves, Peter Humaidan. Conventional in-vitro fertilisation versus intracytoplasmic sperm injection for male infertility. The Lancet, 2024. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02583-7

　　原文鏈接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/fulltext